Ben tritt der Sternenflotte bei und lernt als junger Ensign Jennifer kennen und heiratet sie. Sie bekommen ein gemeinsames Kind, Jake.
Bei der Schlacht um Wolf 359 gegen die Borg, dient Sisko im Rang eines Lt. Commanders auf der Saratoga. Er verliert bei der Schlacht seine Frau Jennifer, kann ihren gemeinsamen Sohn Jake jedoch vor der Explosion des Schiffes retten. Nach dem Verlust des Schiffes kümmert er sich um seinen Sohn und arbeitete in den Utopia-Planitia Werften. Dort ist er an der Entwicklung und dem Bau der Defiant beteiligt.
Drei Jahre nach dem Borg-Zwischenfall übernimmt Benjamin im Rang eines Commanders das Kommando von Deep Space Nine in der Nähe des Planeten Bajor und zieht mit seinem Sohn dort hin. Er entdeckt dort das stabile Wurmloch in den Gamma-Quadranten, welches die Bajoraner als "Tempel der Götter", die "Heimat der Propheten", ansehen. Die Propheten schicken "dem Sisko" immer wieder Visionen und lassen ihn in ihrem Namen sprechen. Die Bajoraner ernennen ihn zum "Abgesandten der Propheten". Erst zu diesem Zeitpunkt beschließt er weiterhin in der Sternenflotte zu bleiben und nicht als Zivilist zur Erde zurückzukehren.
Anfangs noch Commander wird er aufgrund guter Arbeit zum Captain befördert. Während der sich verschlimmernden Lage mit dem Dominion, wird Sisko zum amtierenden Chef der Sicherheit der Sternenflotte auf der Erde ernannt, um die Formwandler auf dem Planeten aufzuspüren. Dies gelingt, verhindert jedoch nicht den folgenden Krieg und den Angriff auf die Erde. Captain Sisko kehrt nach DS9 zurück und führt weiter das Kommando über die Raumstation.
Ben lernt an Bord der Station die Frachtterkapitänin Kassady Yates kennen. Beide verlieben sich und heiraten nach einigen Komplikationen schließlich.
Als Bajors Beitritt zur Föderation genehmigt wird, verhindert er als Abgesandter den Beitritt und rettet damit die Bajoraner vor den Folgen des Dominionkriegs. Während des Kriegs übernimmt er, neben Einsätzen mit der Defiant, Geheimaufträge und bekommt schließlich die Position des Adjutanten von Admiral Ross.
Zum Ende des Dominionkriegs hin verhindert Sisko, dass die "Pah-Geister", die Gegner der Propheten, an die Macht kommen, stürzt dabei aber in den Feuerhöhlen von Bajor in den sicheren Tod. Die Propheten retten ihn und seitdem ist er bei ihnen im "Himmlischen Tempel". Dort bleibt er vorerst, denn sein Schicksal und Leben sind "nicht mehr linear". Er lernt von den Propheten, die ihn für "weitere Aufgaben" vorgesehen haben und lässt die schwangere Kassady zurück.
