Der geschiedene Leonard McCoy absolviert die Universität von Mississippi und tritt schließlich der Sternenflotte bei. Anfangs leidet er unter starker Flugangst, überwindet sie jedoch im Laufe seiner Karriere. Auf der Akademie ist er Bester in Anatomie und forensischer Pathologie.
Zu Jim Kirk entwickelt er auf der Akademie schnell eine Freundschaft und er wird von ihm "Pille" (im Original "Bones") genannt. Er kommt im Rang eines Lieutenant Commanders als leitender Medizinischer Offizier auf die Enterprise.
McCoy und Spock necken sich immer wieder, doch verbindet sie eine besondere Freundschaft.Nach der Zerstörung der Enterprise übernimmt er auf der Enterprise-A wieder die Position des Chefarztes.