Nach der Entdeckung des Wurmloches im bajoranischen System, machte die Föderation bzw. der gesamte Alpha Quadrant die Bekanntschaft mit dem Dominion.
Das Dominion stammt aus dem Gamma-Quadranten und wird von den formwandelnden Gründern gelenkt. Sie gelten als 'Götter' für ihre gezüchteten Diener-Rassen, den Vorta und den Jem'Hadar. Die Vorta sind das Sprachrohr, während die Jem'Hadar die Krieger des Dominions sind. Das Dominion ist sehr angriffslustig und versucht mögliche Bedrohungen auszuschalten und andere Völker in das Dominion zu integrieren. Eines der ersten Opfer wurde das Galaxy-Klasse Raumschiff USS Odysey. Etwa 600 Offiziere ließen hierbei ihr Leben.
Gründer können ohne Probleme verschiedene Formen annehmen und Personen imitieren. So geschah es auch mit Mitgliedern der Sternenflotte und des romulanischen und klingonischen Militärs. Dort verursachten sie interne Konflikte und versuchten die Großmächte des Quadranten durch Kriege zu schwächen, so dass die Invasion des Alpha- und Beta-Quadranten zur Ausschaltung der 'Bedrohung' schnell und erfolgreiche durchgeführt werden konnte.
Dadurch wird ein Krieg zwischen dem Klingonischen Reich und der Cardassianischen Union ausgelöst, dessen Ziel es ist, beide Mächte zu schwächen und die Cardassianer zu einem Bündnis mit dem Dominion zu bewegen. Dies geschieht tatsächlich und das Dominion baut im cardassianischen Raum einen Brückenkopf im Alpha-Quadranten auf. Sie versuchen ebenfalls einen Krieg zwischen der Föderation und den Tzenkethi zu verursachen, können dabei jedoch gestoppt werden.
2373 brach nach vergeblichen Verhandlungen der Dominionkrieg aus, an dem viele Völker beteiligt waren. Das Dominion besetzte Föderationswelten wie z.B. Betazed, löschte den Maquis aus und tötete zahllose Offiziere und Zivilisten. Das Domionion stand einer Allianz der Föderation und der Klingonen gegenüber, welcher sich im Verlaufe des Krieges auch die Romulaner anschlossen. Die Breen schlossen sich im Verlauf des Krieges dem Dominion an
Nach vielen Entbehrungen und Schlachten gelang es der Föderations-Allianz 2375 den Krieg zu beenden. Das Dominion musste alles Systeme im Alpha Quadranten räumen und sich in den Gamma Quadranten zurückziehen. Dieser Sieg gelang nur durch die Unterstützung der Cardassianer, die im letzten Moment die Seiten wechselten und auch dank Sektion 31, die die Gründer mit einer Krankheit infizierten.
Im Alpha-Quadranten herrscht nun wieder Frieden, die Verluste waren jedoch hoch. Etwa eine Million Sternenflottenoffiziere und eine Milliarde Föderationsbürger ließen im Krieg ihr Leben. Unter anderem wurde der Planet Betazed besetzt und die Erde verwüstet.
Der Dominionkrieg war der schlimmste Krieg, der jemals von der Föderation und ihren Bündnisspartnern ausgefochten wurde. Doch bei weitem nicht der Einzige. Regelmäßig statten die Borg der Föderation auch einen Besuch ab und auch mit den Klingonen und den Romulanern hatte die Föderation in der Vergangenheit Kriege und Auseinandersetzungen.