Bevor der Doctor 2266 auf die U.S.S. Enterprise NCC-1701 versetzt wurde, arbeitete er in verschiedenen Kliniken und medizinischen Fakultäten. Auf der Enterprise bekommt McCoy von James T. Kirk den Spitznamen "Pille". (Bei dem Wort "Pille" handelt es sich jedoch um einen Spitznamen, der McCoy von den deutschen Synchronisatoren erhielt. Im Original wird McCoy von Kirk "Bones" - Knochen - genannt.)
Lt. Commander McCoy ist bekannt für seinen trockenen Humor. Zwischen ihm, Kirk und Spock kommt es zur einer engen Männerfreundschaft, obwohl es so scheint, als könne McCoy das "grünblütige Spitzohr" überhaupt nicht ausstehen.

Wie Spock zieht sich auch Leonard 2270 aus der Sternenflotte zurück. Und genau wie Spock nimmt er wegen der V'Ger-Krise 2271 seinen aktiven Dienst auf der Enterprise wieder auf. 2277 wird McCoy von Lieutenant Commander zum Commander befördert.

Als Khan Noonien Singh 2285 mit der U.S.S. Reliant NCC-1864 die Enterprise angriff, geht Spock mit dem Doctor eine Gedankenverschmelzung ein, wobei das komplette Wissen von Spock an McCoy übertragen wird. Anschließend opferte Spock sich selbst, um die Enterprise und deren Mannschaft zu retten. Wenige Monate später wird auf dem Planeten Genesis, der während der "Khan-Krise" entstanden ist, eine regenerierter, jedoch seelenloser Körper von Spock gefunden. In einer vulkanischen, nicht ganz ungefährlichen Zeremonie, wurden Spocks Gedanken und Wissen von McCoy aus auf den Vulkanier zurück übertragen. Die Freundschaft beider Personen blieb auch nach diesem Ereignis bestehen.

Als 2293 der klingonische Kanzler Gorkon ermordet wurde, wurde Leonard H. McCoy zusammen mit James T. Kirk wegen Mordes von den Klingonen zu "Lebenslänglich" verurteilt. Durch Spocks Hilfe gelang jedoch beiden die Flucht vom klingonischen Strafplaneten Rura Penthe. Zusammen mit seinen anderen Kollegen trat McCoy im selben Jahr den Ruhestand an.
Scheinbar muss er es sich aber wieder erneut überlegt haben und nahm vermutlich zu Beginn des 24. Jahrhunderts seinen Dienst wieder auf oder wurde ehrenhalber zum Admiral ernannt. 2364 führte schließlich McCoy im Rang eines Admirals und im Alter von 137 Jahren eine Inspektion der U.S.S. Enterprise NCC-1701-D durch. Wie sein weiteres Leben verlief ist unbekannt.