2353 schloss Benjamin "Ben" Sisko die Starfleet Academy ab. Kurz darauf traf er seine zukünftige Frau Jennifer. Sisko arbeitete sich hoch und diente 3 Jahre als Lt. Cmdr. auf der U.S.S. Saratoga, die 2367 bei Wolf 359 bei der Schlacht gegen ein Borg-Schiff zerstört wurde, wobei seine Frau Jennifer ums Leben kam. Seinen Sohn Jake konnte er aber retten.
Er wirkte danach auf dem Mars am Umbau der Flotte in den Utopia Planitia Raumwerften mit. Seit 2369 leitet er das Starfleet-Team auf Deep Space Nine und ist Kommandant der Station.
Seitdem er 2369 im Denorios-Gürtel nahe DS9 die Lebensform kontaktierte, welche von den Bajoranern als Propheten angesehen wird, wird er von diesen als "Abgesandter" angesehen, der das bajoranische Volk beschützt. Sisko hatte lange Probleme mit dieser Ansicht, akzeptiert aber die Religion Bajors.
Sisko kennt Dax, den Symbionten in Jadzia, von früher, als dieser in dem Wirtskörper Curzon lebte. Beide waren fast 20 Jahre gute Freunde und Sisko hatte zunächst Probleme, seinen alten Freund in einem attraktiven Frauenkörper zu akzeptieren. Noch immer nennt er Dax "Alter Mann".
Den Tod von Jadzia konnte er nur äußerst schwer verkraften und hätte seine Tätigkeit als Starfleetoffizier beinahe ganz beendet.
Sein Vater ist ein Gourmet-Koch auf der Erde, der die Familie immer für seine Rezeptexperimente benutze. Auch Ben kocht leidenschaftlich gern, statt einen Replikator zu benutzen. Außerdem ist er ein Baseball-Fan und hat einige entsprechende Holosuite-Programme.
Sisko heiratet später seine langjährige Freundin Kasidy, welche auch zum Schluss der Serie von ihm schwanger ist. In den Feuerhöhlen von Bajor stürzt Sisko sich mit Dukat in den Tod, um eine Bedrohung durch Feinde der Propheten und Bajors abzuwenden. Nun ist er bei den "Propheten". "Jetzt gehörst du zu uns.", erklären sie ihm. Er erklärt Kasady, dass er nun im Himmelstempel sei und verspricht irgendwann zurückzukommen...