Das Dominion betrachtet seit der Entdeckung des stabilen Wurmlochs zwischen dem Bajor-System im Alpha-Quadranten und dem Gamma-Quadranten die Großmächte des Alpha- und Beta-Quadranten und insbesondere die Föderation als eine Bedrohung.
Nach ersten Kontakten und Scharmützeln, wie der Zerstörung der U.S.S. Odyssey 2371, infiltrieren die Gründer die Mächte des Alpha-Quadranten. Sie verursachten interne Konflikte und versuchten die Großmächte durch Auseinandersetzungen zu schwächen, so dass die geplante Invasion schnell und erfolgreiche durchgeführt werden kann. Mit Bluttests und Phaserabtastungen versucht man gegen diese Bedrohung vorzugehen, kann aber nie alle Spione der Gründer aufdecken.
Die Geheimdienste der Cardassianer und Romulaner schließen sich für einen Erstschlag auf die Heimatwelt der Gründer zusammen, doch ihr Plan ist durch Formwandler, welche die Organisationen unterlaufen haben zum Scheitern verurteilt.

Durch die Gründer wird ein Krieg zwischen dem Klingonischen Reich und der Cardassianischen Union ausgelöst, dessen Ziel es ist, beide Mächte zu schwächen und die Cardassianer zu einem Bündnis mit dem Dominion zu bewegen. Dies geschieht tatsächlich und 2373 tritt die Cardassianische Union unter Dukats Führung dem Dominion bei. Das Dominion unterstützt die Cardassianer massiv mit Raumschiffen und Soldaten. Sie beseitigen die Bedrohung durch den Maquis und vertreiben die Klingonen, die einige cardassianische Welten besetzt hatten, aus dem cardassianischen Raum.
Das Dominion versucht ebenfalls einen Krieg zwischen der Föderation und den Tzenkethi zu verursachen, können dabei jedoch gestoppt werden.

Es beginnen regelmäßige Flüge durch das Wurmloch nach Cardassia und das Dominion zieht starke Raumschiffverbände zusammen, bis die Sternenflotte beschließt das Wurmloch zu verminen und unpassierbar zu machen. Doch sie haben bereits Fuß gefasst und die Situation eskaliert.

Als das Dominion zu einer zunehmenden Bedrohung für die Föderation wird, entscheidet Sektion 31, dass man gegen die Gründer vorgehen muss. Man infiziert Odo mit einer Seuche, welche er verbreitet und die Gründer daran hindert ihre Form zu wechseln und sie dadurch zwingt in ihrem festen Zustand zu verbleiben.

Der Krieg bricht aus und das Dominion besetzt Deep Space Nine, während Bajor seinerseits Verhandlungen mit dem Dominion beginnt, auch um vor einem Angriff sicher zu sein. Die Klingonen und Föderation kämpfen gegen das Dominion, erleiden jedoch schwere Verluste. Als sich auch noch die Breen mit dem Dominion verbünden und die Erde angreifen, sucht die Föderation dringend nach neuen Verbündeten für den Krieg. Dank einer List bringt man die Romulaner auf die Seite des Föderations-Klingonen-Allianz und sie treten in den Krieg ein.

Die Föderation, Klingonen und Romulaner erleiden weiter schwere Verluste, drängen das Dominion jedoch mehr und mehr in den cardassianischen Raum zurück. Als sich die Cardassianer schließlich gegen das Dominion wenden, bombardieren sie die cardassianische Heimatwelt und töten unzählige Zivilisten.
Der Widerstand der Cardassianer und das Angebot den Gründern ein Heilmittel für die Krankheit zu geben, führen 2375 zu Kapitulation des Dominions und dem Rückzug in den Gamma-Quadranten. Die Seuche wird geheilt und das Dominion verpflichtet sich dazu, keine weiteren feindlichen Akte gegen die Siegermächte zu unternehmen.

Der Krieg hinterlässt den Alpha-Quadranten politisch und wirtschaftlich geschwächt und ändert den Quadranten und ihre Großmächte nachhaltig. Cardassia Prime ist praktisch zerstört und die Zukunft der am Boden liegenden Cardassianischen Union ist ungewiss.